重塑造血干细胞治“地贫”

尽力为病人带来希望

吴学东介绍,地贫分为静止型、轻型、中间型和重型。“对于大部分中间型和重型β地贫,孩子在出生3-6个月后会发生贫血,大部分家庭会因病返贫。”

不过,孙筱放也指出,目前想要通过iPSCs诱导多能干细胞用于临床治疗-地贫仍有许多瓶颈:首先,在iPSC诱导过程中,基因组重排可能会导致iPSC细胞的基因不稳定,从而可能产生新的基因突变,其中有一些突变可能与肿瘤的发生有关;其次,iPSCs分化的造血干细胞与正常的造血干细胞仍有一定的差距。

站在即将投入使用的南沙的工厂内,魏东饶有兴致地介绍了每一间操作室未来的使命。“这间操作室的空气洁净度达到千级以上,里面有一个净化循环风处理系统,让空气时刻都保持洁净。像这样洁净程度的地方在国内屈指可数。”魏东说:“这里就是将来进行基因编辑的地方。”

吴学东解释,这是因为越来越多医院开始建立移植仓,开展了造血干细胞移植,这让等候的情况大为改观。

2.通过基因编辑技术在iPSCs层面,对患者体细胞中导致地贫的HBB基因中的CD41/42突变进行修复,并保留iPSCs的多能性和多分化能力;

魏东:理论上没有,不过,一般患病的孩子到了十几岁时,因为长期输血带来体内铁含量高会影响身体的许多器官,造成永久性损伤,这就不再是造血干细胞的问题了。所以,我们希望这个疗法临床试验成功后,尽早推出市场。

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以两周换一次血的频率,患儿一年的输血费用就高达4万元,再加上其他治疗,如果患儿存活十年,至少需要费用60万元。他说,更重要的是,输血补充红细胞的治疗方法,只能治标,不能治本。

魏东:首先,团队成员都是年轻人,总体比较年轻化。二、政府对基因编辑这种技术抱有期望,非常支持。三、过去的两年时间内,国内的生物技术成长得非常快,有很多可以形成战略合作的新兴生物制品公司,五年前在国内很难找到这样的机会。

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5.地贫患者实现自体移植

广州日报:在国内带技术团队有什么不同?

杨远云

牛晓华介绍,造血干细胞移植的费用高达50万元左右,对于大多数地贫患者和家庭而言是一种奢望。

魏东也曾有过失败的经历。阿尔兹海默症是无数制药者们想攻克的疾病,十多年前魏东也投入过巨大的精力在治疗该病的创新药物项目里。“虽然后来失败了,但很多病人家属来信说:我知道你这个失败了,但这是我亲属唯一的希望,还是再给我一点药吧。”魏东觉得自己一方面做的事情是有意义的,另一方面也很纠结。“每次就在这种纠结的过程中,想着接下来也许我们会有更新的技术,能治好这些病人。”

如今,基因治疗是生物医学领域的热词。针对地贫的基因治疗是否有新突破?吴学东表示, 目前部分国家已经开展基因治疗研究,通过敲除地贫基因,达到治愈疾病,但由于副作用和持续效果尚未清楚,需要更多临床试验,因此不具备大规模开展的条件。

治疗地贫的另一种治疗方法就是造血干细胞移植。这是目前临床上唯一能根治地贫的方法。牛晓华说,造血干细胞移植的治疗原理在于,将正常人的造血干细胞移植给地贫患者,使地贫患者能够诱导分化出足够的红细胞。

“如果有一个药物研发成功了,当你看见你和团队给这些病人带来了人生的转机,就会感到非常高兴。”魏东说,这正是他一直坚持下去的理由。

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疗法2:造血干细胞移植

魏东

互补性移植技术的成功意味着什么?吴学东说:“意味着只要地贫患者的父母或其他有第一级血缘关系的亲属健在,患者就可以接受移植治疗。”

1.从患者的外周血中提取体细胞;

与世界前沿公司“坐”在一起

这一新方法也缩短了不少地贫患儿供体等待的时间。

疗法1:不断换血维持生命

魏东:目前,我们在基因编辑上有很强的操作能力。因为我们实际上找到的是一个非常短而精确的靶点。这点很不容易,而且靶点找到之后,要保证几点:一是,基因被编辑了之后能有更多的蛋白表达。第二,不能编辑过度。否则就会影响别的基因,产生副作用。第三,不能脱靶。在错误的地方进行了编辑,那么副作用就会更大。所以,这需要很高的技术水平。

5月8日是世界地贫日。记者从南方医科大学南方医院获悉,目前地中海贫血主要的治疗方法是输血、排铁和造血干细胞移植。南方医院儿科副主任吴学东介绍,放眼世界,已有部分国家开展基因治疗方法,但因副作用尚未清楚,目前尚不具备大规模开展的可能。

通过基因编辑,修复突变基因并实现自体移植

魏东:如果一切顺利,应该是在2023年左右进入市场。

按预期寿命40年计算,每例患者需要400万元及大量宝贵的血资源(约16000毫升/年),而这些患者大都家庭经济条件较差。造血干细胞移植是目前唯一有效根治重型β-地贫的方法。

因基因突变致病,如不干预活不过一岁

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地贫难治但可防。吴学东建议,备孕夫妇或已怀孕的准妈妈做一个基因检测,检查夫妻双方是否携带地贫基因,确定孩子是否有地贫风险,对中间型和重型地贫患儿进行早发现、早干预。他介绍,若双方为同型基因携带者,怀孕时可通过绒毛活检术采集绒毛组织、羊膜腔穿刺术采集羊水细胞、脐静脉穿刺术采集脐血等方法检测地贫基因。

但是,这种治疗方法,一方面患者每两周就需要经历一次几乎全身性的换血,一旦停止就会危及生命;另一方面,长期地依赖输血,会给患儿家庭带来巨大的经济负担。

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黄锦辉

HBB基因的突变,会导致血红蛋白的合成缺陷,造成红细胞生成障碍。孙筱放说,而红细胞是氧的携带者,负责将氧运输至全身,以支持机体生存。当出现红细胞生成障碍,体内红细胞缺失,地中海贫血患者就会出现发育障碍、器官功能障碍等临床症状。如不及时治疗,会导致死亡。地贫的诸多症状,在新生儿出生的半年后就会逐步显现,如果不进行干预,孩子往往活不过一岁。

这种技术叫做β地中海贫血的基因组编辑治疗。它运用基因组编辑技术,对病人的造血干细胞重新编辑,从而改进造血功能。这项治疗技术目前在世界上只有极少企业在做,而中国仅此一家。现在,这一技术正在变成现实。魏东带领的团队已在南沙医谷建立了基因编辑工厂,下个月就能完全建成。“顺利的话,希望五年之后推出市场。”看着即将设备进场的生产车间,魏东信心十足。

地中海贫血是单基因遗传性疾病,是一组因珠蛋白肽链合成障碍而导致的遗传性溶血性贫血,在全球热带和亚热带地区广为流行,是我国南方最常见、危害最大的遗传病之一。据WHO估算,全球地中海贫血基因携带者约1.8亿人,每年出生的各类重型地贫患儿数至少有20万人。这种疾病被世界卫生组织列为危害人类健康的六种常见疾病之一。

-地中海贫血:

在过去的十多年里,魏东发现,国外获批的好药进入中国国内市场,“时间往往比较长”。“包括我的父亲得了病,我其实知道在国外有更好的治疗方法,但这些治疗还没进入中国市场。”魏东想到,“中国这么多地贫患者,本来是有机会及早获得治疗的,如果错过机会,将是极大的遗憾。为何不直接在中国做药品创新研发呢?”

在我国, 广西、广东等南方多个省份是地中海贫血的重灾区。 根据流行病学调查结果显示,广东地区人群的地贫基因携带率为16.8%,即每6个人中就有1人为地贫基因携带者,广西的人群地贫携带率更高达25%,人群中有四分之一都是携带者。

-地中海贫血,是不少家长闻之色变的一种常见的遗传性疾病,在两广地区尤其高发。目前,临床上根治地贫的唯一的方法,就是造血干细胞异体移植。然而,地贫患者找到相匹配的脊髓捐赠者的几率极低,因此,大多数患者只能靠不断地输血以维持生命。如果不进行干预,患儿通常活不过一岁。

凭着多年的行业经验,魏东发现,“虽然现在某些方面我们还赶不上世界顶级团队,但较之以前已经有了很大的进步,比如基因编辑技术,有一些实验室的技术,比如北京大学魏文胜教授的团队绝对是世界一流,这种原创的顶级技术特别关键。”

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孙筱放解释,-地中海贫血,就是因为-珠蛋白这一基因的突变导致的。HBB的基因突变包括三种基因型:CD41/42、CD17和IVS2-654,这是中国最常见的-地贫基因突变,其中CD41/42是两广人群中最常见的地贫致病原因。

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